王首道同志于1964年秋至1978年夏在广东工作。任中南局书记处书记不久就爆发了“文革”。在“文革”的艰难环境中，他和许多高级干部一样受到冲击，但仍怀着耿耿忠心，坚持原则，坚持斗争，表现了共产党人无私无畏的精神。
　　王老在“文革”中，不计个人荣辱，不怕困难挫折，讲究斗争策略。面对林彪、“四人帮”的倒行逆施，王老内心十分愤慨和焦虑。当时有人纂改历史，将朱毛井冈山会师说成毛林井冈山会师，王老不便公开表态，但内心十分矛盾和愤慨。“9·13”事件发生后，王老很快知情，周总理向他和陈郁同志打了招呼。9月21日王老到从化温泉宾馆，向陈伯钧、周士第、陈奇涵、熊伯滔等老将军透露了林彪叛逃摔死一事，他们怀着既震惊又愤慨的心情揭露控诉了林彪的许多罪行。1976年1月周总理逝世，举国上下万分悲痛，广东省委在旧礼堂设灵堂悼念，但当时中央发电报通知各省市不设灵堂，已设的要撤掉。王老对此悲愤交加，他指示办事部门，不传达，不撤灵堂，也不进行组织，让干部群众自发地参加悼念活动。当年10月，“四人帮”被一举粉碎，几天后，王老奉召进京开会，他抵京当晚就上了西山，同叶帅等领导人喝茅台酒庆贺，表达了他无比振奋和万分感慨的心情。
　　1967年底，周总理点名王老出任省革委会副主任，后又担任省委书记。革委会成立以后，王老对分管的科技、教育、文化、卫生等事业的恢复和发展倾其全力。他关心和保护知识分子，落实知识分子政策，为他们创造工作条件，发挥专业所长。毛文书、红线女等许多专家、学者、艺术家，都得到过王老的关怀帮助。酆云鹤是著名的纺织专家，王老积极支持他进行苎麻变性混纺织布和利用甘蔗渣制人造纤维的研究。上世纪70年代初，王老路过博罗县杨村柑桔场，得知果场发生病虫害，就立即组织中山大学昆虫研究所和省农科院的专家，去现场防治病虫害，并责成省农科院及时总结推广以虫治虫防治柑桔病虫害的经验。1977年夏，王老率领省、地、县的百多位领导人赴山东、湖南学习粮食高产经验后，年底亲临南海等6县，现场指导落实珠江三角洲百万亩冬小麦的种植。
　　广东是著名的侨乡，毗邻港澳。王老十分重视侨务工作，深入侨乡，拜访侨属，听取他们对落实各项侨务政策的意见和建议。有关清退侨房所需资金，王老主张由省、地、县财政拨出，省里出大头，专款专用。由于他抓紧落实清退侨房、保护和鼓励侨汇的政策，广大华侨、港澳同胞反应强烈，全省侨汇收入1978年近3亿美元，为1965年的5倍，占全国的70%。
　　王老在广东工作期间，听到港澳朋友反映广东对外开放口岸太少，他们进不来、出不去。王老很重视，但增开对外开放口岸要经过中央批准。在粉碎“四人帮”以后不久，王老向廖承志副委员长汇报了这一情况，得到了廖公的积极支持，并亲自同香港小轮公司总经理刘定中先生进行了联系。在中央、省和香港各有关方面的努力和配合下，不久以后，趁廖公在广州的机会，刘定中先生亲自驾驶着一艘飞翔船来到了广州黄埔港，邀请廖公和王老登船在珠江口海面上游览了一番，让他们亲身体验到了航行中船的舒适程度。这次试航成功不久，就正式开通了广州黄埔港至香港的第一条海上客运直通航线。当时粤港直通火车项目还没有谈成，罗湖口岸是香港同内地的唯一通道。穗港海上客运直航的开通，无疑对后来广东加快对外开放口岸建设起了重要的示范作用。